Главная / Валидация / Валидация стерилизации

Валидация стерилизации

По механизму создания стерилизационного эфффекта методы стерилизации делятся на разные типы. Наиболее распространенными методами стерилизации являются:

  • стерилизация влажным жаром
  • стерилизация сухим жаром
  • стерилизация оксидом этилена
  • стерилизация излучением
  • стерилизующая фильтрация

Процессы стерилизации являются одними из наиболее критических операций, по этому их необходимо валидировать (прямое требование GMP).

 

Валидация стерилизации влажным жаром

Оборудование для стерилизации влажным жаром представлено паровыми (источник тепла – водяной пар) и горяче-водяными стерилизаторами (источник тепла – перегретая вода, метод стерилизации называется «водный каскадный метод» или «метод стерилизации перегретой водой»).

Водно-каскадный метод стерилизации состоит из двух основных этапов.
1. Нагрев.     Камера заполняется до определенного уровня водой, которая потом циркулирует через нагреваемый паром теплообменник. Нагретая вода разбрызгивается на материал, обеспечивая внутри непрерывно возрастающую температуру. Благодаря эффективной теплопередаче содержимое нагревается быстро, мягко и контролируемо. Поток большого объема и перфорированная распределяющая пластина, установленная сверху в камере, обеспечивают поток, который омывает каждую единицу стерилизуемого материала в камере.
2. Охлаждение.    Циркулирующая вода, проходя через теплообменник, непрерывно разбрызгивается на материал. Охлаждение осуществляется за счёт замены нагревающей воды на охлаждающую. Данное действие быстро и эффективно охлаждает материал к приемлемой температуре. Контролируемое по температуре противодавление создаётся стерильным воздухом от компрессора, предотвращая любые повреждения закрытых ёмкостей.

Паровые стерилизаторы классифицируются по:

  • В зависимости от объема камеры паровые стерилизаторы делятся на промышленные и лабораторные
  • По типу пространственного размещения делятся на вертикальные и горизонтальные
  • По конструктивным особенностям делятся на однодверные (непроходные) и двухдверные (проходные)
  • По типу источника пара делятся на стерилизаторы со встроенным парогенератором и с подключением к централизованной линии пара
  • Могут быть оснащены вакуум-насосом или нет

Для контроля процесса стерилизации влажным жаром необходимо проверять как температуру, так и давление. Регулирующие приборы, как правило, должны быть независимы от контролирующих приборов и от записывающих устройств (прямое указание EN 285). При использовании для этих целей автоматизированных систем управления и мониторинга они должны пройти валидацию, чтобы гарантировать соблюдение требований к критическому процессу. Система управления и нарушения в цикле стерилизации должны регистрироваться системой контроля и находиться под наблюдением оператора. В течение периода стерилизации показания независимого температурного зонда следует постоянно проверять по сравнению с показаниями самописца. Для стерилизаторов, оборудованных стоком на дне камеры, также может потребоваться регистрировать температуру в этом месте в течение всего периода стерилизации. Необходимы частые испытания на герметичность камеры, если цикл стерилизации включает вакуумную фазу.

Необходимо, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которые могли бы вызвать контаминацию продукции или оборудования.

Пар должен тестироваться согласно требованиям EN 285. Паровые стерилизаторы или парогенераторы должны предусматривать возможность проведения испытаний согласно EN 285, то есть должны быть оснащены пробоотборным коленом или портом для его подключения.

Для расчета эквивалентного времени стерилизации применяется концепция f0. На этапе PQ проводяться испытания, подтверждающие эффективность стерилизации в предполагаемых конфигурациях загрузки с учетом наихудшего случая.

 

 

Валидация стерилизации сухим жаром

Применяемый процесс стерилизации сухим жаром должен предусматривать циркуляцию воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения поступления в нее нестерильного воздуха. Весь подаваемый в камеру стерилизатора воздух должен быть пропущен через фильтры НЕРА. Если этот процесс предназначен также для устранения пирогенов, то как часть валидации должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов (испытания с нагрузкой эндотоксинами).

При этом установленные НЕРА фильтра проверяются на целостность и герметичность установки а класс чистоты воздуха в камере аттестуется в соответствии с ISO 14644.

Стерилизаторы для стерилизации сухим жаром по конструктивным особенностям делится на однодверные (непроходные) и двухдверные (проходные).

По методу возмущения воздушной среды делятся на стерилизаторы с естественной и принудительной циркуляцией воздуха.

Для расчета эквивалентного времени стерилизации применяется концепция fH. Для расчета эквивалентного времени депирогенизации применяется fD. На этапе PQ проводяться испытания, подтверждающие эффективность стерилизации в предполагаемых конфигурациях загрузки с учетом наихудшего случая.

 

Валидация стерилизации оксидом этилена

Стерилизация оксидом этилена применяется для большинства продуктов, чувствительных к нагреванию, воздействию влаги или радиации. Поскольку оксид этилена по природе своей является агрессивным газом, то, во избежание утечек, процесс стерилизации проводят в закрытых камерах.

В основе бактерицидного действия окиси этилена лежит процесс алкилирования, сущность которого состоит в замещении свободного атома водорода у сульфгидрильных, карбоксильных или аминогрупп белка гидроксильными группами и гидроксиэтильными радикалами. Окись этилена токсична и канцерогенна.

По сравнению с другими методами данный процесс стерилизации более длительный и включает в себя три стадии:

  • Предварительная обработка медицинского изделия воздухом (продувка) с изменением температуры и влажности.
  • Газовая фаза (стерилизующий цикл), когда продукт обрабатывается газообразным оксидом этилена.
  • Проветривание (дегазация) медицинского изделия для удаления остатков газа из продукта.

По завершении процесса стерилизации оксидом этилена на изделии могут оставаться следы этиленхлоргидрина (ЕСН) или этиленгликоля (EG). Их концентрации должны быть ниже пределов, установленных в соответствующих стандартах.

 

 

 

Валидация процессов стерилизации излучением

Существуют три основные типа излучателей:

  • Излучатели на основе радионуклидов 60Со или 137Cs.
  • Излучатели на основе генератора пучка электронов.
  • Излучатели на основе рентгеновской установки.

Ультрафиолетовое излучение, как правило, не является приемлемым способом излучения.

Наибольшее распространение в фармацевтической области получили стерилизаторы на основе рентгеновской установки.

Для продукции должна быть определена максимальная допустимая доза (maximum acceptable dose) – наибольшая доза, которую можно применить к определенной продукции без ухудшения ее безопасности, показателей качества и прочих характеристик.

Для продукции должна быть определена стерилизующая доза (sterilization dose) –  минимальная доза для достижения установленных требований к стерильности.

Для определения стерилизующей дозы применяется один из двух подходов:

  • Определение стерилизующей дозы на основании данных по бионагрузке и/или ее устойчивости к радиации.
  • Стерилизующую дозу выбирают из значений 25 или 15 кГр (килогрей) и обосновывают выбор. При обосновании выбранной дозы первичный производитель должен иметь доказательства того, что она способна обеспечить достижение установленных требований к стерильности (гарантированный уровень стерильности SAL < 10-6.

Во время процесса стерилизации следует измерять поглощенную дозу ионизирующего излучения при помощи дозиметров. Показания дозиметров не должны зависеть от мощности излучения а должны показывать количественную поглощенную дозу самой продукцией. В течение времени стерилизации должна быть набрана суммарная поглощенная доза излучения.

Следует принимать меры предосторожности для предотвращения перепутывания облученной и необлученной продукции. С этой целью на каждую упаковку следует наносить индикаторы, изменяющие цвет при об лучении.

Рекомендуется использовать биоиндикаторы, содержащие споры Bacillus pumilus. Число жизнеспособных спор на одном носителе должно быть более 1 х 107. Величина D превышает 1,9 кГр. Доказано, что рост контрольных микроорганизмов при поглощенной дозе 25 кГр отсутствует. Это значение принято в качестве минимальной поглощенной дозы.